镁及合金因其优异的力学性能、生物可降解性和生物活性在骨科植入物领域备受关注，其促进骨修复的能力已被证实。在骨修复过程中，调控宿主组织和植入物之间的生物相互作用是植入成功的关键，镁合金对宿主细胞功能状态的调节及对种植部位微环境的塑造值得关注和研究。全面阐明镁合金植入后与宿主的相互作用及其机制，将为镁合金设计的优化提供更多的理论依据，促进镁合金在骨再生治疗中的应用。遗憾的是，当前镁合金在骨再生过程中对宿主细胞功能的全面调控及其潜在机制仍未完全阐明。

最近，中国医科大学附属第一医院郭澍教授、中国医科大学口腔医学院王强研究员和中科院金属研究所谭丽丽研究员等人对近年来镁合金骨修复机制的研究进展进行综述。系统地总结了镁合金降解产生的不同浓度镁离子、碱性环境及氢气释放对骨愈合相关细胞的不同影响，阐述了镁合金的免疫调控、血管再生、成骨和破骨细胞功能调控作用及潜在机制，并为镁合金骨修复机制的进一步探索提供了方向和建议。

骨愈合是一个复杂的动态过程，包括炎症、修复和重塑三个连续且部分重叠的阶段。良好的免疫微环境调控、血运重建和骨重塑是成功愈合的关键。免疫细胞、成血管相关细胞、成骨细胞、骨细胞和破骨细胞等不同谱系细胞依次参与到上述过程中。而镁合金能够在骨愈合的不同阶段以不同的方式与各种细胞相互作用从而实现对骨愈合的全面调控，如图1所示。因而，本综述从免疫调控、血管再生、成骨和破骨细胞功能调控四个方面系统地总结了镁合金的骨愈合机制。

图1 镁合金作为骨植入物通过参与免疫调节、血管再生、成骨和破骨细胞功能调节从而促进骨愈合的示意图

镁合金对免疫反应尤其是巨噬细胞极化行为具有特殊的双向调控作用。在植入早期，镁合金参与植入部位包括蛋白吸附、炎症细胞募集、单核细胞分化、巨噬细胞M1表型极化和吞噬作用发挥等炎症活化过程。待降解稳定后，适当的镁离子、氢氧根及氢气释放又会趋向促进巨噬细胞向M2表型极化，从而诱导利于组织再生的抑炎免疫微环境的塑造。而TRPM7/PI3K/AKT1s、TLR-4/MYD88/NF-κB等信号通路的活化在其中发挥关键作用。在良好的免疫微环境塑造下，M2型巨噬细胞会与间充质干细胞等骨愈合相关细胞相互作用，从而促进骨再生，并参与缺损部位的血管再生过程。图2展示了镁合金通过调控巨噬细胞极化塑造骨愈合微环境的作用及潜在机制。

图2 镁合金通过调控巨噬细胞极化塑造骨愈合微环境的示意图

此外，镁合金参与包括低氧诱导因子（HIF）、血管内皮生长因子（VEGF）等血管再生相关因子产生、血管基底膜降解、内皮细胞增殖、迁移、管形成及血管成熟稳定等步骤在内的血管再生全过程，如图3所示。值得注意的是，感觉神经及其分泌的降钙素基因相关肽(CGRP)被证实在镁离子促进内皮细胞迁移和管形成中发挥重要作用。其介导的CGRP-FAK-VEGF信号轴活化参与骨缺损部位的血管再生。且在适当浓度的镁离子作用下，血管生成关键因子血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB)的上调能够实现成血管-成骨藕连，从而显著促进骨愈合。

图3 镁合金降解产生的镁离子促进骨愈合过程中血管再生的示意图

更为重要的是，镁合金具有对成骨相关细胞和破骨细胞的双重调控作用。镁合金降解产生的不同浓度镁离子、碱性环境及pH值被证实对成骨相关细胞和破骨细胞发挥不同作用,表1展示了不同浓度镁离子对不同成骨相关细胞成骨分化能力的影响。研究表明镁合金降解产生的镁离子及碱性环境对成骨相关细胞和破骨细胞生物学行为的调控涉及复杂信号通路网络的活化或抑制，如图4和图5所示。特别是除一般成骨相关通路的激活，镁离子能够通过镁离子膜转运蛋白TRPM7和MagT1介导的通路活化诱导成骨分化。

表1 不同浓度镁离子对不同成骨相关细胞成骨分化能力的影响

图4 镁合金促成骨作用相关信号通路示意图

图5 镁抑制破骨细胞分化和功能的分子机制示意图

综上所述，当前的研究为镁合金在骨科领域的应用提供了理论基础和见解。然而，镁合金促进骨愈合的机制极其复杂，涉及不同的细胞类型、众多的调节因子、相互交织的信号网络以及多步骤的平衡调控。目前仍有很多未知的生物学作用及机制未得到充分研究和证实，特别是不同细胞对碱性环境和H₂的响应及机制尚未明确。且目前的研究主要选择直接验证已知的成骨因子及通路是否参与了镁合金促进骨愈合的过程，对镁合金促进骨愈合的机制缺乏全面系统和开创性的阐释。另外，为了更好地模拟体内生物效应，两种或两种以上细胞之间的串扰值得研究。而大量细胞研究都是以镁合金优化设计和体内植入为最终目的，进一步地对镁合金体内植入诱导的生物效应和潜在机制进行直接探索和验证十分必要。对镁合金骨愈合机制的深入了解有望为镁合金的优化设计提供更多的理论基础，以促进其在骨再生治疗中的应用。

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