植入人体医用材料之“明星”—— 镁及镁合

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植入人体医用材料之“明星”—— 镁及镁合金

作者:闫晓波

单位:上海材料研究所

21世纪以来,人口老龄化、交通事故频发、运动不当损伤以及新型疾病等问题的产生,引起了人们对用于身体组织及骨骼修复的生物医用材料的高度重视,我们最常听到的骨修复植入以及心血管支架便是。

生物医用材料是用来对生物体进行诊断、治疗、修复或替换其病损组织、器官或增进其功能的高新技术新材料,它不是药物,也不能为药物代替,是保障人类健康的必需品。由于临床巨大需要和科技进步,生物医药材料取得了巨大成功,不仅挽救了数以千万记危重病人的生命,更显著降低了心血管病、癌症、创伤等重大疾病的死亡率,而且对当代医疗技术的革新也在发挥着引导作用。

镁及镁合金作为医用植入材料有其特殊的优势——可降解性。实际上最早关于镁合金的临床医用报道是1878年Edward医生用镁线作为止血的结扎线,他那时就已经发现镁在体内可缓慢降解,但当时由于镁的腐蚀速率过快的问题不能解决, 所以没有得到更进一步的研究与应用。现在,镁合金作为生物医用材料重新受到人们的关注,如何提高镁及镁合金的耐蚀性能及生物相容性, 使其更好地适用于临床应用, 在金属植入材料领域成为研究热点。几种应用在人体的材料如图1所示。

图1(a)适用于牙齿的贵金属(b)骨质代替材料(c)人工晶状体(d)加维克人造心脏外观

1.概况

目前,应用于临床的生物金属材料主要包括不锈钢、钴铬合金及钛合金,它们具有很好的耐蚀性能,但生物相容性差,且会产生应力遮挡效应,不可降解,其临时植入物需通过二次手术取出,增加患者的痛苦及医疗费用负担。

镁作为人体生命必须的元素之一,几乎参加了人体所有生命活动,所以镁作为主要成份的合金材料引起当前医学的重视。另一方面,镁是地球上包括海洋在内储存量最丰富的轻元素之一,价格低廉,是人体内必须的营养元素。它能催化或激活机体325种酶系,参与体内所有能量代谢,且对肌肉收缩、神经运动机能、生理机能等均具有重要作用。镁的弹性模量为45GPa,比其他生物医用材料低,是最接近骨的弹性模量,可有效缓解“应力遮挡”效应,镁合金的密度通常为1.74~2.0g/cm 3,与自然骨密度1.8~2.1g/cm 3相近,具有良好的生物力学相容性。此外,镁在人体内有可降解性,避免了其他常用生物材料所需要的二次手术及造成的二次感染和额外费用。同时,它作为心血管的支架材料,可以有效减少病变血管发生负性重构、血管再狭窄和内膜增生等现象。目前,生物镁合金在医疗上主要应用于制备骨修复植入体和心血管支架等组织工程支架等。生物材料的发展趋势的认识如图2。

图2 生物材料的发展历程

2.镁及镁合金人体中腐蚀问题

镁在人体生理环境(阴离子、葡萄糖、蛋白质、流速、微生物等)中总体腐蚀速度太快以及存在局部腐蚀,导致镁离子、氢气、局部pH值和腐蚀沉淀物在体内发生堆积可能,同时镁合金的机械完整性和力学性能也会因此丧失,达不到预期的治疗目的,甚至引起不良反应和治疗失败,因此其腐蚀问题特别需要引起人们的重视。

点腐蚀是材料局部腐蚀的一种,这种腐蚀方式往往具有很强的隐蔽性,直接会导致植入镁合金力学性能的丧失,从而影响患者的恢复。其腐蚀机理如图3,镁合金血管支架图如图4。

图3 镁合金的点蚀模型

图4 镁合金血管支架(A展开后,B为支架展开前,C为电镜下放大)

我们知道材料发生腐蚀的环境十分重要,在人体体液中葡萄糖浓度的变化或许会引起人体内植入金属材料界面微环境的变化,有研究表明葡萄糖0.9%NaCl溶液中加速纯Mg的降解,而在Hank's溶液(一种人体模拟溶液)中则在界面会形成致密的表面保护膜,从而降低纯Mg的降解速率。

蛋白质的吸附也影响Mg表/界面微结构和降解行为。一般认为蛋白质会在医用金属材料表面形成一种蛋白质保护膜,阻止腐蚀的进行。还有白蛋白可以作为一种缓蚀剂,且白蛋白浓度越高,阻滞腐蚀的效果越明显。

(1)镁离子对人的影响

镁离子是人体中含量第四,细胞中排列第二的阳离子,成人体内约含有1mol的镁,大部分存在人体骨骼、肌肉和血液中。

有利之处:

镁参与人体几乎所有的新陈代谢,它的作用有减少血液中胆固醇的含量,防止动脉硬化、高血压和心肌梗死,提高心血管抗病毒的能力,而且在一定程度上能维持DNA和RNA的结构稳定。合理的镁含量对人体的健康大有益处。

不利之处:

镁浓度过高会导致肌肉麻痹、低血糖和呼吸困难甚至呼吸停止的严重后果。

因此,在镁及镁合金在体内的腐蚀过程中要严格控制其腐蚀后产生镁离子的浓度。镁离子在人体中平衡调节机制如图6。

图6 镁离子在人体中的平衡调节机制

(2)氢气对人的影响

氢气大量溶解于动物的胃和肝脏等组织器官中。

不利之处:

植入人体的镁及镁合金材料在人体讲解过程中产生的氢气大量积聚发生的话,会对身体不利。氢气的大量积聚会产生气泡,气泡的形成与植入材料周围组织对氢气的溶解速度和扩散速度密切相关。氢气释放速度过快会引起炎症、组织坏死以及阻碍骨头的生长恢复。

图5 有害气泡的产生

有利之处:

氢作为一种抗氧化剂具有独特的优势,首先不会产生毒性;其次体积小能够穿透生物膜到达细胞溶液,线粒体和细胞核;最后氢扩散速度快,可以高效清除具有细胞毒性的自由基,降低疾病的风险。

因此,只要保证氢适当地释放速度,不仅仅不会对人健康造成损害,反而可以实现消除自由基和消炎的功能。

(3)PH值对人的影响

人体内部环境的PH值对健康及身体恢复有重要的影响。

不利之处:

植入的镁及镁合金材料在发生腐蚀的过程中会产生大量OH -,使得周围组织的PH值升高,虽然人体可以自我调节自身的PH值环境,但由于植入材料腐蚀速度过快局部碱性过高不可避免,组织长时间处在碱性的环境下极易发生碱中毒现象,此外,细胞能够承受的PH值大致在6.0-9.0之间,若PH值较高会使细胞活性失效等。

有利之处:

我们知道在生物材料在植入人体过程中会在植入周围组织发生细菌感染问题,这不仅增加医疗成本,降低医疗效率甚至更为严重的后果。研究表明,适当的碱性环境具有一定的杀菌作用,一些具体的实验已经证明了在镁合金快速腐蚀产生高PH值使得某些细菌在体液中无法生存,从而起到了抗菌的作用。

图7 人体复杂的内环境

(4)腐蚀沉积物对人的影响

通过镁及镁合金在体内腐蚀的化学过程,可以看到其在体内的腐蚀沉积物主要是氢氧化镁和镁钙磷酸盐。这些腐蚀产物一部分在镁合金表面累积起到延缓腐蚀和骨诱导增值作用,还有一部分随氢气的释放和体液的流动进入周围组织和血液循环系统。

随着腐蚀的不断进行,氢氧化镁和镁钙磷酸盐在镁及镁合金表面持续堆积变厚,可能随着血液流动或者人体运动发生块状脱落。这两种产物均是难溶性物质,这样可能会对人体血液循环造成阻碍,引起炎症或者排斥反应。

基于这样的现实情况,不仅仅镁及镁合金在人体的腐蚀速度的研究很重要,其腐蚀后产物的形状,大小以及腐蚀产物的溶解性等也要十分重视。

3.解决的方案

01

加入更好的合金元素

为了提高植入人体镁合金的耐腐蚀性能,降低腐蚀速度找到合适的降解速度,可以考虑加入 耐腐蚀性能的更好的合金元素,其中稀土元素也是具有非常好前景的合金元素,有不少的相关研究已近展开。

01

表面改性技术的使用

镁的化学性质十分活泼,很容易与水溶液发生反应而腐蚀。其耐蚀性的好坏直接影响到它在人体中发挥自己的功能使命。所以通过表面改性技术提高其耐蚀性具有十分重要的理论价值和实际意义。选择血液相容性和生物相容性的医用高分子材料作为镁合金的涂层是一个重要的方向,它可以有效地减缓镁合金的腐蚀进程,需要注意的是有机物和镁合金之间的结合强度,应用合适的表面活性剂使有机物和镁合金之间产生化学键合,达到实际的力学要求。

4.总结与展望

腐蚀现象在大自然中普遍存在,在我们生活的中也随处可见。生物医学材料在人体的腐蚀过程却很难观察的到,但其腐蚀的危害却不可小觑。植入人体的众多材料中,镁合金作为生物可降解材料已经展现出独特优势,其很好的生物相容性等特点收到了广泛的关注,但腐蚀速度过快导致结构性能丧失和腐蚀产物对身体的潜在危险限制了在临床医学的成功应用。

尽管镁的合金化和表面改性可以大幅降低腐蚀速度。但合金元素和涂层的生物相容性、腐蚀产物对身体的作用及腐蚀对镁合金的机械完整性的影响研究还不够全面。任然需要我们做大量的研究工作。

另一方面,现有对医用金属材料的生物学性能评价都是基于非降解金属建立的,没有考虑到金属发生降解带来的影响,因此某些检测方法不一定适合对医用镁合金的评价。因此,创建完善的镁合金生物学性能检测方法,通过更为合理的体外模拟以及动物模型实验建立镁合金在体液中的腐蚀动力学与降解特性机制是很有必要的。

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本文作者2020-7-30 15:21
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